Progettazione di recettori sintetici per un controllo preciso delle cellule

I biosensori sono assemblaggi molecolari artificiali progettati per rilevare la presenza di sostanze chimiche target o persino di biomolecole. Pertanto, i biosensori sono diventati importanti nella diagnostica e nella biologia cellulare sintetica. Tuttavia, i metodi tipici per l’ingegneria dei biosensori si concentrano sull’ottimizzazione delle interazioni tra superfici di legame stabili e gli attuali progetti di biosensori possono riconoscere molecole strutturalmente ben definite, che possono essere troppo rigide per la biologia della “vita reale”.

“Abbiamo sviluppato un nuovo approccio computazionale per modellare il legame del ligando proteina-peptide e l’abbiamo applicato per ingegnerizzare i recettori della chemiotassi della superficie cellulare che riprogrammano la migrazione cellulare”, afferma Patrick Barth, professore all’EPFL. “Riteniamo che il nostro lavoro possa influenzare ampiamente la progettazione di applicazioni di legame proteico e l’ingegneria cellulare”.

I nuovi biosensori sviluppati dal gruppo di Barth possono rilevare composti elastici e innescare risposte cellulari complesse, aprendo nuove possibilità per le applicazioni dei biosensori. I ricercatori hanno creato una struttura computazionale, un sistema basato su computer, per la progettazione di complessi proteici che possono cambiare dinamicamente la loro forma e funzione, a differenza dei tradizionali approcci statici. La struttura potrebbe esaminare sequenze proteiche precedentemente inesplorate per trovare nuovi modi per attivare gruppi proteici, anche in modi diversi dalla loro normale funzione.

I ricercatori hanno utilizzato il loro nuovo metodo per creare recettori artificiali in grado di percepire e rispondere a molti segnali molecolari naturali o ingegnerizzati, fornendo un rilevamento ideale di legami flessibili e forti risposte di segnalazione di contrasto, un termine che si riferisce ai cambiamenti nell’attività proteica quando una molecola si lega a un sito diverso su una proteina, causando un cambiamento La forma della proteina e la sua attività in un sito diverso. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Comunicazioni sulla natura.

I recettori ingegnerizzati funzionano interagendo con collegamenti elastici tramite attuatori allosterici, come i recettori naturali, ma migliorano e riorganizzano il modo in cui i segnali vengono trasmessi, come chiamare lo stesso numero da un telefono cellulare diverso con un servizio migliore. Nello specifico, gli attuatori sembrano instradare i segnali attraverso lo stesso insieme di “assi di trasmissione” di quelli naturali, ma migliorano significativamente la trasmissione del segnale attraverso accoppiamenti dinamici ricollegati in modo ottimale.

La ricerca mostra che la combinazione di uno strato di rilevamento flessibile e di un robusto strato di trasduzione del segnale può essere un segno distintivo comune dei recettori accoppiati a proteine ​​(GPCR), una famiglia di recettori estremamente importanti nella cellula, legata a quasi tutti gli aspetti principali della sua vita e funzione.

“Siamo stati in grado di sfruttare il nostro design del biosensore per guidare la migrazione cellulare nei linfociti, che migrano in modo più efficiente verso le chemochine se dotati di biosensori su misura”, afferma Rob Jefferson, primo autore dello studio. “Le chemochine agiscono come fari chimici per reclutare cellule immunitarie nel corpo, un processo non ottimale in alcune malattie che potrebbe essere migliorato con i nostri biosensori”.

Il nuovo metodo per la progettazione di recettori sintetici potrebbe essere utile in una varietà di contesti terapeutici. Ad esempio, i linfociti citotossici ingegnerizzati con chemiotassi potenziata verso i siti tumorali potrebbero essere utili nel trattamento del cancro. La progettazione di recettori in grado di rilevare e rispondere a segnali specifici fornisce un nuovo strumento promettente per la biologia cellulare sintetica, portando a un controllo più preciso dei processi cellulari per un’ampia gamma di applicazioni terapeutiche.